在ASCO四月的快報上報道了Car-T 細胞治療實體瘤的一個臨床結(jié)果。這個由Baylor醫(yī)學(xué)院Nabil Ahmed醫(yī)生主導(dǎo)的臨床實驗共招募了17位復(fù)發(fā)的Her-2陽性肉瘤病人。Car-T細胞是針對Her-2設(shè)計。給藥從104細胞/每平方米體表面積的起始劑量開始一直升到108細胞/每平方米體表面積，沒有發(fā)現(xiàn)顯著的藥物毒性。在所檢測的9位患者中有7位病人血液中檢測到Car-T細胞存活超過六周的證據(jù)，這9位病人的給藥劑量都大于106細胞/每平方米體表面積。這些病人在接受Car-T療法時均未接受其他療法，中位總存活期為10個月，其中一位病人觀察到腫瘤超過90%壞死的臨床表現(xiàn)。

【藥源解析】：目前腫瘤免疫治療的最熱門話題無外是抗PD1/PDL-1抗體和Car-T細胞了。前者已經(jīng)在黑色素瘤和非小細胞肺癌領(lǐng)域獲得FDA認可；Car-T細胞在治療急性淋巴細胞白血病領(lǐng)域取得了前所未有的療效，獲得FDA的上市許可應(yīng)該是在不遠的將來。Car-T治療血液性癌癥的前景普遍看好，因為血液性腫瘤的靶點好（CD19、CDCD30、CD33），這些藥靶已經(jīng)在抗體制藥上取得了成功。在Car-T CD19治療急性淋巴細胞白血病的領(lǐng)域，無疑賓西法尼亞大學(xué)Car-T細胞先驅(qū)Carl June醫(yī)生領(lǐng)導(dǎo)的團隊居領(lǐng)先地位，而Car-T 細胞治療實體腫瘤依然還在摸索階段。在實體腫瘤的藥靶上，Her-2、EGFR、VEGGR-2是比較公認的選擇，因為抗體藥和小分子藥均在這幾個分子靶標上取得了成功。其他靶標有CEA、Mesothelin、GD2等。在Car-T細胞治療實體腫瘤的進展中，目前還只是考慮安全性和Car-T 細胞的給藥周期與劑量。兩年前Carl  June醫(yī)生發(fā)表了兩例用Car-T細胞針對Mesothelin治療實體瘤的臨床實驗報道，主要是安全性和Car-T 細胞的藥代動力學(xué)實驗。這兩個患者不僅安全，而且Car-T細胞一次靜脈給藥，基本上在兩三個月都能測到Car-T細胞的存活證據(jù)。

以上的靶向Her-2的Car-T細胞治療Her-2 陽性肉瘤的臨床實驗雖然樣本量較小，病人總數(shù)只有17例，但所有受試者基本安全。Car-T細胞存留期超過六周，雖然有效性還遠不到可以評估的地步，但是安全性結(jié)果還是鼓舞人心的。在Car-T細胞的開發(fā)過程中，安全性問題幾乎讓這療法胎死腹中。早期的安全性有超敏反應(yīng)，這種反應(yīng)若不能及時應(yīng)對則是可以致命的。FDA一度也因此中止了Car-T細胞的臨床實驗。

除了超敏反應(yīng)，白細胞介素風暴癥“Cytokines release storm”是Car-T細胞療法的第二個安全性問題，在第一位經(jīng)由Car-T CD-19療法治療成功的兒童身上，一度白細胞介素六（Interleukin -6）的血液濃度1000倍于正常值，病人高燒不退，幸好Carl June醫(yī)生知道有一個抗Interleukin -6抗體，用過之后高燒控制，否則這個實驗恐怕又會被FDA喊停。

在新藥開發(fā)上，安全性是第一道坎，所以這個報道是令人鼓舞的。至于有效性，尚難評估，一是樣本量太小，二是那例發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死的病例尚無Car-T細胞在腫瘤內(nèi)浸潤的資料。Car-T細胞治療實體瘤還有許多的坎，比如藥靶，比如Car-T細胞進入腫瘤的量等。不過，基本安全的報道總算讓一些致力于Car-T 細胞治療實體瘤的研發(fā)者和公司松了一口氣。萬事開頭難，過了安全性這一關(guān)，后面的路就能繼續(xù)走下去。

Car-T 細胞療法治療血液腫瘤已經(jīng)是過了“Proof of concept”階段，而在治療實體瘤上還是剛剛起步。賓西發(fā)尼亞大學(xué)的Carl  June 醫(yī)生是先驅(qū)也是領(lǐng)先者。目前這個領(lǐng)域還算較新，主要的大學(xué)和研究院為賓西發(fā)尼亞大學(xué)賓、Baylor醫(yī)學(xué)院、NCI、Sloan Kettering memory Cancer Center、MD Anderson Cancer Center和西亞圖的華盛頓大學(xué)。中國的301醫(yī)院也起步不晚。雖然Car-T 細胞療法治療血液性腫瘤已傳捷報，而治療實體瘤則是抗癌的主戰(zhàn)場，一個八仙過海各顯神通的格局值得期待，無論誰率先沖線，對千千萬萬實體腫瘤患者來說都是福音。